Marcadores inflamatórios da doença cardiovascular em idosos

Ramos, Adriane M.; Pellanda, Lucia Campos; Gus, Iseu; Portal, Vera L.

doi:10.1590/S0066-782X2009000300012

Resumos

A maior parte das informações sobre o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular envolve apenas indivíduos de meia-idade. Nesta revisão foi avaliado o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular em idosos. Foram consultadas as bases de dados do Medline (Pubmed) e a base de dados da Cochrane, utilizando as palavras-chave. Após o acréscimo dos seguintes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, foram encontrados 554 artigos. Desses, foram selecionados 120 artigos e avaliados quanto à sua força de evidência (classificação de Oxford Centre for Evidence Based Medicine). Nos pacientes com >65 anos, a interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF α) e interleucina-10 (IL-10) têm se mostrado bons preditores de desfechos cardiovasculares. Em relação à proteína C-reativa (PCR), os dados são inconsistentes e ela parece ter menor poder como preditor em idosos, quando comparada aos indivíduos de meia-idade. Níveis de fibrinogênio parecem ser preditores de mortalidade, porém de uma forma não específica, ou seja, não apenas para mortalidade cardiovascular. Além disso, os marcadores inflamatórios também são indicadores de declínio funcional e mortalidade, independentemente da presença de doença cardiovascular. As evidências atuais são insuficientes para uso rotineiro dos marcadores inflamatórios, em idosos, já que existem poucos estudos nessa faixa etária, sendo a maioria deles de curta duração e com número reduzido de marcadores inflamatórios. A solicitação desses marcadores, de rotina, deve ser considerada individualmente.

Marcadores clínicos; doenças cardiovasculares; idoso

Most information on the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors concerns only middle-aged individuals. This review aims at evaluating the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors in the elderly. The Medline (Pubmed) and Cochrane databases were used in the search, using the key words. After adding the following filters: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, 554 studies were identified. Of these, 120 were selected and evaluated regarding their power of evidence (classification of the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine). In studies with patients older than 65 years, interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-10 (IL-10) showed to be good predictors of cardiovascular events. Regarding C-reactive protein (CRP), the data are inconsistent, as it appears to have lower power of prediction in the elderly when compared to middle-aged individuals. Fibrinogen levels seem to be predictors of mortality, although they are non-specific predictors, i.e., not solely of cardiovascular mortality. Additionally, the inflammatory markers are also indicative of functional decline and mortality, regardless of the presence of cardiovascular disease. The current evidence is not sufficient to allow the routine use of inflammatory markers in the elderly, as there are few studies in this age range and most of them are short-term ones with a small number of inflammatory markers. The routine request for these markers must be decided on an individual basis.

Biological markers; cardiovascular diseases; aged

La mayor parte de las informaciones sobre el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular implica solamente individuos de mediana edad.En esta revisión se evaluó el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular en adultos ancianos. Se consultaron las bases de datos de Medline (Pubmed) y la base de datos de Cochrane, utilizando las palabras clave. Tras la utilización de los siguientes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials -se encontraron 554 artículos. De esos, se seleccionaron 120 artículos y se los evaluaron en cuanto a su fuerza de evidencia (clasificación de Oxford Centre for Evidence Based Medicine). En los pacientes con edad >65 años, la interleuquina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) y la interleuquina-10 (IL-10) se han mostrado buenos predictores de desenlaces cardiovasculares. En relación a la proteína C-reactiva (PCR), los datos son inconsistentes; ella parece tener menor poder como predictor en adultos acianos, cuando comparados sus efectos en los individuos de mediana edad. Niveles de fibrinógeno parecen ser predictores de mortalidad, pero de forma no específica, o sea, no sólo para mortalidad cardiovascular. Además de ello, los marcadores inflamatorios son también indicadores de baja funcional y mortalidad, independientemente de la presencia de enfermedad cardiovascular. Las evidencias actuales son insuficientes para uso rutinario de los marcadores inflamatorios en adultos ancianos, ya que existen pocos estudios en esta franja etaria, y la mayor parte de ellos es de corta duración y con número reducido de marcadores inflamatorios. La exigencia por esos marcadores, de manera rutinaria, se debe considerarla individualmente.

Marcadores clínicos; enfermedades cardiovasculares; adulto anciano

ARTIGO DE REVISÃO

Marcadores inflamatórios da doença cardiovascular em idosos

Adriane M. Ramos; Lucia Campos Pellanda; Iseu Gus; Vera L. Portal

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil

^{Correspondência} Correspondência: Vera Lucia Portal Av. Princesa Isabel, 370 - Epidemiologia 90620-001, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail: veraportal@via-rs.net

RESUMO

A maior parte das informações sobre o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular envolve apenas indivíduos de meia-idade.

Nesta revisão foi avaliado o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular em idosos.

Foram consultadas as bases de dados do Medline (Pubmed) e a base de dados da Cochrane, utilizando as palavras-chave. Após o acréscimo dos seguintes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, foram encontrados 554 artigos. Desses, foram selecionados 120 artigos e avaliados quanto à sua força de evidência (classificação de Oxford Centre for Evidence Based Medicine).

Nos pacientes com >65 anos, a interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF α) e interleucina-10 (IL-10) têm se mostrado bons preditores de desfechos cardiovasculares. Em relação à proteína C-reativa (PCR), os dados são inconsistentes e ela parece ter menor poder como preditor em idosos, quando comparada aos indivíduos de meia-idade. Níveis de fibrinogênio parecem ser preditores de mortalidade, porém de uma forma não específica, ou seja, não apenas para mortalidade cardiovascular. Além disso, os marcadores inflamatórios também são indicadores de declínio funcional e mortalidade, independentemente da presença de doença cardiovascular.

As evidências atuais são insuficientes para uso rotineiro dos marcadores inflamatórios, em idosos, já que existem poucos estudos nessa faixa etária, sendo a maioria deles de curta duração e com número reduzido de marcadores inflamatórios. A solicitação desses marcadores, de rotina, deve ser considerada individualmente.

Palavras-chave: Marcadores clínicos, doenças cardiovasculares, idoso.

Introdução

As doenças cardiovasculares são a maior causa de morbidade e mortalidade no Brasil e no mundo¹. Suas manifestações clínicas geralmente ocorrem sob a forma de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC), angina ou morte súbita entre os 50 e 60 anos em homens, e entre os 60 e 70 anos em mulheres, aumentando progressivamente com a idade^2,3.

A população idosa é o segmento populacional que cresce mais rapidamente em todo o mundo. A prevalência da doença arterial coronariana (DAC) é muito elevada nesse grupo. Pelos dados americanos, 61% dos IAM ocorrem em indivíduos com mais de 65 anos e 36% naqueles com mais de 75 anos. Além disso, a mortalidade aumenta acentuadamente com o envelhecimento, chegando a 85% na fase aguda do IAM entre os indivíduos com mais de 65 anos^2-6.

Estudos têm demonstrado que a inflamação participa de todas as etapas da evolução da aterosclerose^7-9. Vários marcadores inflamatórios como citocinas, contagem total de leucócitos, PCR, entre outros, estão sendo avaliados. Todavia, a PCR tem sido a mais utilizada^7-10. Os métodos utilizados para a dosagem de outros marcadores como as citocinas são, em geral, inadequados para o uso clínico rotineiro e essas proteínas possuem uma meia-vida muito curta. Os procedimentos laboratoriais para a avaliação do fibrinogênio não estão bem padronizados, apesar dos consistentes dados populacionais. Contagem de leucócitos totais e velocidade de sedimentação globular possuem valor questionável em relação à sua aplicabilidade clínica. Entretanto, já existem métodos bem padronizados para a dosagem de PCR ultra-sensível (PCR-us). Além disso, ela é um marcador estável que possui uma meia-vida longa (18 a 20 horas) e a sua dosagem pode ser feita tanto em plasma congelado quanto fresco, sem a exigência de cuidados especiais para coleta^10,11.

Em 2002, a American Heart Association e o Centro Americano de Controle de Doenças recomendaram a solicitação de marcadores inflamatórios, especialmente a PCR, por possuir maior disponibilidade de métodos de dosagem, para melhorar a predição de eventos coronarianos entre pacientes com risco intermediário pelo Escore de Risco de Framingham¹². Essa recomendação foi importante para os idosos, visto que grande parte das mulheres americanas com mais de 65 anos já teria critérios para ser classificada sob risco intermediário¹³. No entanto, nenhuma dessas recomendações foi baseada em pesquisas com a população idosa. A extrapolação de dados obtidos com indivíduos de meia-idade para os idosos pode ser inadequada por vários motivos. Um exemplo é o que ocorre com os níveis lipídicos e a relação com o risco de DAC. A incidência de DAC é maior na população acima de 65 anos, o mesmo ocorrendo com os índices de mortalidade. A razão de risco ou risco relativo diminui com a idade pela redução natural que ocorre nos níveis lipídicos¹⁴. No entanto, como a doença é mais prevalente nessa faixa etária, ocorre um aumento no risco atribuível ou absoluto, ou seja, observa-se um maior benefício absoluto com o tratamento da DAC, nessa população^14,15.

Na década de 1990, alguns estudos observacionais questionaram a validade do colesterol total (CT) como preditor de risco cardiovascular no idoso, se a abordagem para o seu controle deveria ser a mesma de indivíduos mais jovens e se a diminuição de seus níveis abaixo de um determinado valor não seria prejudicial. O estudo observacional EPESE que avaliou 4.056 homens e mulheres, após o ajuste de fatores de risco cardiovasculares e indicadores de qualidade de saúde como ferro e albumina séricos, demonstrou que o CT foi preditor de risco de mortalidade por DAC, havendo diminuição do risco de DAC com o controle dos seus níveis (p=0,005)¹⁶.

Alguns estudos também já demonstraram redução de desfechos clínicos ou substitutos tanto em prevenção secundária quanto primária com o uso de estatinas em idosos^17-21. O valor preditivo dos fatores de risco tradicionais modifica com o envelhecimento. Por exemplo, entre os idosos o CT e o LDL-C representam preditores de risco de menor força^22-24. Além disso, a prevalência de doença subclínica é elevada nessa mesma faixa etária. Entre os participantes do Cardiovascular Health Study (>65 anos) sem nenhuma evidência de doença clínica, a prevalência de doença cardiovascular foi em torno de 61%²⁴. Também não está claro se a força de associação dos fatores de risco é a mesma entre os casos de doença subclínica²⁵. Os idosos possuem, em geral, maior número de co-morbidades e grande parte dessas já poderia estar associada com inflamação^26,27.

Finalmente, a fisiopatologia das doenças cardiovasculares pode modificar com a idade. Burke e cols.²⁸, revisando casos de morte súbita, encontraram maior proporção de trombose aguda entre jovens do que em idosos. Por tudo isso, seria incorreto generalizarmos as informações ou definirmos condutas sobre marcadores inflamatórios para idosos baseados em evidências obtidas com pacientes de meia-idade. É importante, então, avaliar as evidências sobre este assunto no que se refere aos indivíduos com >65 anos.

Proteína C-Reativa (PCR)

A PCR é sintetizada pelo fígado após um estímulo como lesão tecidual, inflamação e/ou infecção. Sua produção também ocorre nas lesões ateroscleróticas por células musculares lisas e macrófagos, rins, neurônios, alvéolos pulmonares e tecido adiposo^8,29.

Como os métodos tradicionalmente utilizados para sua dosagem não possuem uma boa sensibilidade, é recomendado dosar a PCR-us para avaliação da doença aterotrombótica, que possui níveis de PCR geralmente mais baixos que os outros processos inflamatórios^7,9,10,11,30.

Vários estudos prospectivos indicam que níveis de PCR discretamente elevados estão presentes entre os indivíduos com angina estável e instável em risco para IAM, idosos em risco para DAC sintomática, fumantes e homens de meia-idade, aparentemente saudáveis com risco para IAM ou AVC. Além disso, o valor preditivo da PCR-us como marcador bioquímico para risco de DAC foi superior aos dos tradicionais fatores de risco como CT, LDL-C ou a fatores de risco mais novos como lipoproteína (a), homocisteína e apoproteínas A e B^8,9,23. Em mulheres, por exemplo, a PCR-us foi o preditor mais forte de risco para futuros eventos cardiovasculares^31,32. Além disso, muitos estudos também demonstraram que a dosagem da PCR-us, tanto na internação quanto na alta hospitalar de pacientes com síndromes coronarianas agudas, possui valor prognóstico para complicações ou novos eventos, podendo ser um estratificador de risco isoladamente ou associada à troponina^33-36.

Os níveis de PCR parecem aumentar de forma discreta com o envelhecimento em homens, mas não em mulheres. Existem poucas evidências para afirmar que seus valores aumentem após os 70 anos^10,11.

Tracy e cols.³⁷ realizaram um estudo de caso-controle a partir de uma amostra de idosos (> 65 anos) do Cardiovascular Health Study (coorte com 5.201 idosos, seguidos por 2,4 anos). Os casos (n=146) foram idosos com angina, IAM ou morte. Os níveis elevados de PCR apresentaram associação mais forte com IAM, especialmente entre mulheres com doença subclínica (razão de chances 4,5). Entretanto, essas associações devem ser consideradas com cautela, pois não sofreram ajustes para fatores de risco³⁷.

Cushman e cols.³⁸ avaliaram os níveis de PCR em 3.971 idosos, sem doença cardiovascular prévia. Os pacientes foram acompanhados por 10 anos. Após o ajuste para fatores de confusão, a razão de riso (RR) de DAC foi de 1,45 (IC de 95%, 1,14-1,86), quando se comparou o grupo que possuía PCR > 3 mg/L com o que possuía < 1,0 mg/L e o risco atribuível da população com níveis aumentados de PCR foi de 11%. O estudo demonstrou que a PCR foi associada com maior risco de DAC em 10 anos tanto em homens como em mulheres idosas, independente de outros fatores de risco. Uma única medida da PCR ofereceu informações adicionais de risco, especialmente para homens com pontuação intermediária e mulheres com pontuação alta no Escore de Risco de Framingham³⁸.

Tice e cols.³⁹ realizaram um estudo de caso-controle, selecionando idosas caucasianas que participaram do Osteoporotic Fracture Cohort (coorte de 9.704 idosas com média de seguimento de seis anos). Do total de 492 pacientes caucasianas, 150 morreram, sendo 52 por morte cardiovascular. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, mulheres com níveis de PCR-us > 3,0 mg/L tiveram oito vezes maior risco (95% IC: 2,2-29) de mortalidade cardiovascular, quando comparadas com as que possuíam PCR-us < 1,0 mg/L. Os níveis de PCR-us não foram associados com outras causas de mortalidade (RR= 0,92;95% IC:0,4-2,1)³⁹.

Ridker e cols.⁴⁰ avaliaram os níveis de PCR em uma amostra de 543 pacientes do Physician's Health Study (coorte que excedeu oito anos de seguimento com homens entre 40-84 anos aparentemente saudáveis). Os homens que possuíam PCR nos quartis mais elevados tiveram RR=2,9; p<0,001 para IAM e RR=1,9; p=0,02 para AVC, comparados com os homens nos quartis mais baixos. Esses achados não foram modificados após o ajuste para tabagismo e outros fatores de risco⁴⁰.

Vários estudos examinaram a relação entre PCR e AVC isquêmico. Rost e cols.⁴¹ acompanharam uma amostra de 591 homens e 871 mulheres da coorte de Framingham, com média de idade de 69,7 anos, que não haviam apresentado eventos vasculares prévios. Durante 12-14 anos de seguimento, ocorreram 196 eventos (AVC e episódios isquêmicos transitórios). Independentemente da idade, homens que possuíam PCR nos quartis mais elevados tiveram risco duas vezes maior de eventos (RR=2; p=0,027) e mulheres tiveram risco quase três vezes maior (RR=2,7; p=0,0003), comparados com aqueles que possuíam níveis de PCR nos quartis mais inferiores. Após o ajuste para tabagismo, relação CT/HDL, pressão arterial sistólica e diabetes, essa associação de risco permaneceu inalterada tanto para homens (p=0,0365) quanto para mulheres (p=0,0084)⁴¹.

Cao e cols.⁴² estudaram a associação entre o espessamento da camada médio-intimal carotídea e PCR com AVC em uma amostra de 5.017 idosos sem doença cardiovascular do Cardiovascular Health Study. Durante 10,2 anos de seguimento, ocorreram 469 AVC isquêmicos. Após o ajuste para espessura da camada médio-intimal carotídea, houve modificação importante na associação de PCR e AVC. Tal associação se manteve presente apenas entre os indivíduos com espessura médio-intimal carotídea elevada⁴².

O Honolulu Heart Study é o estudo que oferece o mais longo e completo seguimento para avaliar a associação entre PCR e AVC. Foram identificados 259 homens japoneses-americanos aparentemente saudáveis que apresentaram AVC durante um seguimento de 20 anos e comparados com 1.348 controles. Nesses pacientes (48-70 anos) foram medidos os níveis de PCR. Após o ajuste para fatores de risco, os homens com 48-55 anos com PCR > 1,0 mg/L apresentaram OR=3,0; 95%, IC:1,4-6,4 para AVC tromboembólico, comparados com homens com níveis de PCR < 1,0 mg/L⁴³. Essa associação desapareceu entre os participantes de 56-70 anos (OR=1,3; 95% IC:0,8-2,0). A mesma aparente redução na força de associação relacionada à idade foi encontrada no Quebec Cardiovascular Study. Esse estudo avaliou 105 casos de síndromes isquêmicas agudas em homens sem doença cardíaca prévia, seguidos por cinco anos. Esse estudo demonstrou que a PCR-us foi preditor independente de outros fatores de risco para síndromes isquêmicas agudas apenas entre os indivíduos com < 55 anos⁴⁴.

Interleucinas

A IL-6 é um importante ativador das células imunes e pode participar da instabilização da placa aterosclerótica^45-47. A IL-6 também espelha os fatores de risco cardiovasculares em um modelo semelhante ao da PCR e seus níveis aumentam com a idade^45-49.

Jenny e clos.⁵⁰, em um estudo caso-controle, avaliaram os níveis de IL-6 de uma amostra de idosos (média de idade de 73 anos) do Cardiovascular Health Study. Níveis de IL-6 foram mais elevados entre os idosos com doença cardiovascular subclínica⁵⁰.

Volpato S e cols.⁵¹ avaliaram a associação de níveis de IL-6 com mortalidade geral em 620 idosas, acompanhadas por três anos. Após o ajuste para fatores de confusão, as idosas com doença cardiovascular e níveis de IL-6 elevados apresentaram um risco quatro vezes maior de morte (RR=4,6;95% IC:2,0-10,5), quando comparadas com aquelas nos tercis inferiores. Entre as mulheres sem doença cardiovascular, essa associação foi bem menor e sem significância estatística (RR=1,8; 95% IC: 0,7-4,2)⁵¹.

A IL-10 é uma citocina antiinflamatória que inibe a produção de uma variedade de citocinas inflamatórias, tais como a IL-2 e IFN-gama e está fortemente associada com melhor prognóstico entre aqueles pacientes com síndromes isquêmicas agudas^52,53. Van Excel e cols.⁵⁴ avaliaram a associação de IL-10 com AVC em 599 idosos (85 anos) da cidade de Leiden. O RR para AVC foi de 2,94 (95% IC:1,01-8,53), quando se comparou os participantes com níveis de IL-10 baixos ou intermediários com aqueles que possuíam níveis elevados⁵⁴.

Fibrinogênio como marcador inflamatório

O fibrinogênio é um componente da coagulação e determinante da viscosidade sangüínea. Níveis elevados de fibrinogênio também aumentam a reatividade plaquetária⁵⁵. Durante a fase aguda de inflamação, seus níveis podem aumentar de 100% a 200%. Existe uma forte interação entre o sistema inflamatório e o hemostático^56,57.

Estudos prospectivos com indivíduos saudáveis demonstraram uma direta e independente associação entre os níveis de fibrinogênio plasmático e o risco de eventos coronarianos, de mortalidade total e cardiovascular⁵⁸. Entre os idosos, ele parece ser um fator de risco para mortalidade geral e cardiovascular, AVC isquêmico e trombose venosa profunda^59-62.

Yano e cols.⁶³ avaliaram a relação entre fibrinogênio e mortalidade por diferentes causas em uma coorte de japoneses-americanos (71-93 anos), acompanhados por 4,4 anos. Das 728 mortes, 37% foram por doença cardiovascular e 27%, por câncer. Durante o primeiro ano de seguimento, o RR ajustado pela idade para mortalidade geral foi de 4,3 (p<0,0001), comparando-se o quintil mais elevado (>3,51 g/dL) com o quintil mais baixo (<2,57 g/dL). O RR foi reduzido para 1,7 no segundo ano, mas permaneceu aumentado nos anos subseqüentes. Após o ajuste para idade e fatores de confusão, o RR (IC de 95%) associado com o aumento de um desvio padrão do fibrinogênio (0,64 g/dL) para mortalidade geral, doença cardiovascular, câncer e outras causas de mortalidade foi de 1,3; 1,2; 1,3; 1,3, respectivamente. A presença de doenças prévias não influenciou a associação entre fibrinogênio e mortalidade⁶³.

Outros marcadores inflamatórios

O TNF-α é um importante iniciador da resposta inflamatória. No entanto, ele tem sido pouco avaliado em estudos epidemiológicos⁶⁴.

Cesari e cols.⁶⁵ encontraram uma associação mais forte de TNF-α e DAC (RR=1,67, 95% IC:1,23-2,26) do que com a PCR (RR=1,33, 95% IC:0,98-1,80) em idosos (70-79 anos) sem doença cardiovascular prévia, seguidos por 3,6 anos. No entanto, não houve associação entre TNF-α e AVC (RR=1,18, 95% IC:0,69-2,03), considerando o mesmo grupo e período de seguimento⁶⁵.

Elkind e cols.⁶⁶ avaliaram a associação entre TNF-α e/ou receptor 1 e 2 com doença aterosclerótica carotídea em 279 indivíduos (média de idade de 67,6±8,5 anos). Após o ajuste para sexo, raça-etnia, hipertensão, diabetes, LDL colesterol, tabagismo e índice de massa corporal, houve associação para os indivíduos com < 70 anos entre receptores 1 e 2 do TNF-α e aumento da espessura médio-intimal carotídea. No entanto, tal associação não ocorreu entre os participantes com > 70 anos⁶⁶.

Valor da avaliação combinada de marcadores inflamatórios

Em razão da complexidade do processo inflamatório, das inter-relações com as citocinas e da resposta de proteínas de fase aguda, provavelmente nenhum simples biomarcador possa capturar todas as informações importantes de risco⁶².

Cesari e cols.⁶⁵ avaliaram os níveis de PCR, IL-6 e TNF-α em 2.225 idosos (70 a 79 anos), sem doença cardiovascular prévia que foram selecionados do Health, Aging, and Body Composition (coorte com sete anos de seguimento que avaliou o impacto funcional e psicológico de modificações na composição corporal e estado de saúde relacionados à idade). Os desfechos avaliados foram novos episódios de doença cardíaca, AVC e insuficiência cardíaca congestiva. O período médio de seguimento foi de 3,6 anos. Após o ajuste para fatores de confusão, a IL-6 foi associada com todos os desfechos, o TNF-α com DAC e insuficiência cardíaca e a PCR apenas com insuficiência cardíaca. A combinação dos três marcadores obteve a mais forte predição de risco para DAC (RR=2,13; 95%, IC 1,27-3,55), comparado com apenas um marcador elevado (RR=1,17;95%,IC:0,79-1,73)⁶⁵.

Harris e cols.⁶⁷ acompanharam durante 4,6 anos uma amostra de 1.293 idosos saudáveis do Rural Health Study. A IL-6 foi melhor preditor de mortalidade do que a PCR entre os idosos. Níveis de IL-6 > 3,19 pg/dL foram associados com risco duas vezes maior de morte (RR=1,9 95% IC: 1,2-3,1) e PCR > 2,78 mg/L também foi associada com maior risco de morte (RR=1,6 95% IC:1,0-2,6). Os idosos que possuíam níveis elevados de PCR e de IL-6 tiveram risco 2,6 vezes maior de mortalidade durante o seguimento, quando comparados com aqueles com níveis mais baixos dos dois marcadores. Os resultados foram semelhantes para mortalidade cardiovascular ou total e independentes da idade, sexo, índice de massa corporal, tabagismo, diabetes, doença cardiovascular, níveis de fibrinogênio, albumina e leucócitos. Esses autores encontraram uma sinergia entre IL-6 e PCR na predição de mortalidade em idosos saudáveis que possuíam ambos marcadores elevados⁶⁷.

Heeschen e cols.⁵³ avaliaram 547 pacientes do estudo CAPTURE (ensaio clínico com 1.265 pacientes que apresentavam síndrome isquêmica aguda). Os desfechos avaliados foram morte e IAM não-fatal durante seis meses de seguimento. A IL-10 não foi associada com os níveis de troponina, mas apresentou relação inversa com os níveis de PCR (p<0,001). Pacientes com níveis mais elevados de IL-10 (>3,5 pg/mL) tiveram menor risco de apresentarem os desfechos avaliados, comparados com os que possuíam níveis mais baixos desse marcador (razão de risco de 0,33, 95% IC:0,25-0,76; p=0,002). O valor preditivo da IL-10 foi independente da necrose miocárdica, mas interagiu de forma significativa com os níveis de PCR. Pacientes com PCR aumentada e IL-10 >3,5 pg/mL foram protegidos do maior risco cardíaco, quando comparados àqueles com PCR elevada e níveis baixos de IL-10 (RR de 0,25; 95% IC:0,10-0,63; p=0,003)⁵³.

Em uma metanálise, Danesh e cols.⁶⁸, após avaliarem 18 estudos com 4.018 casos de DAC, estimaram que o RR para DAC, entre aqueles com fibrinogênio no tercil superior de distribuição (> 350 mg/dL), foi 80% mais elevado comparado com aqueles nos tercis mais baixos (< 250 mg/dL). Essa foi uma associação mais forte do que a encontrada para PCR (razão de risco de 1,7; 95% IC:1,4-2,1)⁶⁸. Existem no mínimo dois estudos que demonstraram uma diminuição da associação de PCR com eventos cardiovasculares, quando se incluíram ambos PCR e fibrinogênio no mesmo modelo de análise multivariada, indicando que o fibrinogênio poderia ser um melhor preditor para risco cardiovascular^68,69.

Tracy e cols.⁷⁰ acompanharam 5.888 idosos de ambos os sexos do Cardiovascular Health Study durante cinco anos. Nesses pacientes foram dosados fibrinogênio, fator VIII e fator VII. Os desfechos avaliados foram mortalidade total e novos eventos cardiovasculares. Após o ajuste para fatores de risco e doença cardiovascular subclínica, o fibrinogênio foi significativamente associado em homens com DAC (RR=2,1), AVC ou episódio isquêmico transitório (RR=1,3), também com mortalidade (RR=5,8) no período de 2,5 anos de seguimento e mortalidade tardia (RR=1,7). O fator VIII também esteve associado, significativamente em homens, com eventos coronarianos (RR=1,5) e com mortalidade (RR=1,8), e em mulheres com AVC e/ou episódio isquêmico transitório (RR=1,4). O fator VII, de uma forma geral, não foi consistentemente associado com eventos cardiovasculares nessa população⁷⁰.

Yano e cols.⁶³ encontraram uma interação entre fibrinogênio e contagem de células brancas, ao avaliarem uma amostra de 3.571 idosos (71-93 anos) japoneses-americanos. Indivíduos com elevados níveis de ambos marcadores tiveram maior probabilidade de morrer durante o seguimento⁶³.

Jenny e cols.⁷¹ avaliaram a associação entre a combinação de PCR e fibrinogênio com mortalidade precoce (três anos) e tardia (quatro a oito anos) em 5.828 idosos. Para os homens que possuíam ambos os marcadores nos quartis mais elevados, a razão de risco para mortalidade precoce foi de 9,6 (95% IC:4,3-21,1) e para morte cardiovascular precoce foi de 13,5 (95% IC:3,2-56,5). Essas associações foram atenuadas nos anos seguintes. Para as mulheres, houve associação apenas entre PCR e mortalidade geral ou cardiovascular precoces com razão de risco de 2,3 (95% IC:1,4-3,9)⁷¹.

Penninx e cols.⁷², após avaliarem 2.979 idosos de ambos os sexos (70-79 anos) por 30 meses, mostraram a associação de marcadores inflamatórios com o início da limitação para mobilidade. O RR do aparecimento de imobilidade foi de 1,19 (95% IC:1,10-1,28) para IL-6, de 1,2 (95% IC: 1,12-1,29) para TNF-α e de 1,4 (95% IC:1,18-1,68) para PCR⁷².

Segundo os estudos citados, os marcadores avaliados em idosos representam somente uma parte do conhecimento e, provavelmente, a importância da combinação entre eles ainda não tenha sido completamente elucidada⁶⁴.

Um outro aspecto a ser considerado é que embora exista grande interesse no estudo de marcadores inflamatórios como preditores de risco cardiovascular em idosos, esses marcadores são preditores de todas as causas de mortalidade tão bem ou até melhor do que com relação à primeira. Isso porque a inflamação participa do processo fisiopatológico de diversas condições crônicas como depressão, osteoporose, artrite, doença periodontal, DPOC e prejuízo cognitivo, podendo reduzir o seu impacto na predição de risco cardiovascular^73-78.

Conclusão

Os marcadores inflamatórios já estão bem estabelecidos no desenvolvimento da doença aterosclerótica e são úteis na predição do elevado risco cardiovascular entre os indivíduos de meia-idade. Pesquisas incluindo apenas idosos mostraram que a PCR e o fibrinogênio podem não ser tão úteis quanto a IL-6 e o TNF-α. As evidências atuais são insuficientes, já que existem poucos estudos com idosos, sendo a maioria deles de curta duração e com número reduzido de marcadores inflamatórios. Considerando essas questões, ainda não se justifica a avaliação rotineira de marcadores inflamatórios em idosos, na prática clínica. A solicitação desses marcadores deve ser considerada individualmente. Finalmente, esses marcadores inflamatórios são, possivelmente, preditores de declínio funcional em idosos; portanto, é importante a descoberta de intervenções que tenham como alvo não só a prevenção de doença vascular, mas também a preservação da função orgânica global nessa faixa etária.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Adriane M. Ramos pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia-IC/FUC-RS.

Tabela 1

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Artigo recebido em 28/09/07, revisado recebido em 18/12/07, aceito em 07/01/08.

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Correspondência:

Vera Lucia Portal

Av. Princesa Isabel, 370 - Epidemiologia

90620-001, Porto Alegre, RS - Brasil

E-mail:

veraportal@via-rs.net

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
22 Abr 2009
Data do Fascículo
Mar 2009

Histórico

Revisado
18 Dez 2007
Recebido
28 Set 2007
Aceito
07 Jan 2008

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[1] ¹
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