Rev Med Chile 2011; 139: 107-118

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Uso inadecuado y excesivo de antibióticos: Salud pública y salmonicultura en Chile

Injudicious and excessive use of antibiotics: Public health and salmon aquaculture in Chile

 

ANA MILLANAO B.^1,a, MARCELA BARRIENTOS H.^1,a, CAROLINA GÓMEZ C^1,a, ALEXANDRA TOMOVA^2b, ALEJANDRO BUSCHMANN^3c,HUMBERTO DÖLZ^1,a,d, FELIPE C. CABELLO²

¹Instituto de Farmacia, Facultad de Ciencias, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.
²Department of Microbiology and Immunology, NewYork Medical College, Valhalla, NY USA.
³Centro de Investigación y Desarrollo en Recursos y Ambientes Costeros, (¡—mar), Universidad de Los Lagos, Puerto Montt, Chile.
^aQuimico Farmacéutico.
^bDoctor en Microbiología.
^cDoctor en Biología Marina.
^dDoctor en Ciencias Biológicas.

Dirección para correspondencia

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Salmón aquaculture was one ofthe major growing and exporting industries in Chile. Its development was accompanied by an increasing and excessive use oflarge amounts of antimicrobials, such as quinolones, tetracyclines and florfenicol. The examination of the sanitary conditions in the industry as part of a more general investigation into the uncontrolled and extensive dissemination of the ISA virus epizootic in 2008, found numerous and wide-ranging shortcomings and limitations in management of preventive fish health. There was a growing industrial use of large amounts of antimicrobials as an attempt at prophylaxis of bacterial infections resulting from widespread unsanitary and unhealthy fish rearing conditions. As might be expected, these attempts were unsuccessful and this heavy antimicrobial use failed to prevent viral and parasitic epizootics. Comparative analysis of the amounts of antimicrobials, especially quinolones, consumed in salmón aquaculture and in human medicine in Chile robustly suggests that the most important selective pressurefor antibiotic resistant bacteria in the country will be excessive antibiotic use in this industry. This excessive use will facilitate selection of resistant bacteria and resistance genes in water environments. The commonality of antibiotic resistance genes and the mobilome between environmental aquatic bacteria, fishpathogens and pathogens of terrestrial animáis and humans suggests that horizontal gene transfer occurs between the resistome of these apparently independent and isolated bacterial populations. Thus, excessive antibiotic use in the marine environment in aquaculture is not innocuous and can potentially negatively affect therapy of bacterial infections of humans and terrestrial animáis.

Key words: Antibacterial agents; Antibacterial drug resistance; Fisheries.

 

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"La fe en el poder mágico de las drogas terapéuticas llega a convertirse en una histeria de masas, que aletarga por igual la capacidad crítica de los científicos y de los legos". Rene Dubos en Mirage of Health. Utopia, progress and biological change (1959)

 

La historia de la microbiología revela que su comienzo fue el resultado de la búsqueda de soluciones para problemas sociales y económicos que aquejaban a Francia y Alemania¹³. En el caso de Pasteur, sus estudios sobre la fermentación, sobre las parasitosis y las virosis de los gusanos de seda, solucionaron serios problemas de la vitivinicultura y de la agricultura que limitaban notoriamente su éxito económico¹³. A su vez, los estímulos para los estudios de Koch fueron la gran mortalidad que provocaba el ántrax en animales domésticos, y la tuberculosis y el cólera en las poblaciones humanas de Alemania¹³. Similarmente, al comienzo de la introducción de los antibacterianos como armas terapéuticas en la medicina en las décadas de 1930 y 1940, fueron las observaciones clínicas y de laboratorio de una serie de infectólogos norteamericanos, como W. McDermott, M. Finland, L. Weinstein y otros⁴⁷ que, extendiendo los conceptos microbiológicos elaborados por Pasteur y Koch a la terapia racional de las enfermedades infecciosas bacterianas, desarrollaron los conceptos fundamentales del uso de estas substancias terapéuticas para la medicina humana y la animal⁴⁷, transformando dramática y positivamente la evolución de las enfermedades bacterianas, con repercusiones sociales y económicas⁷⁹.

Como queda ilustrado por estos ejemplos, desde sus orígenes la microbiología y la infectolo-gía han tenido una relación recíproca y dinámica con el ambiente social y económico en el que se desarrollan y desenvuelven^13,7,9. La relación ha demostrado ser mutuamente beneficiosa para el desarrollo de la microbiología y la infectología como para la ciencia y la sociedad a la que están llamadas a servir^7,9. Sin embargo, la polémica nacional e internacional aún en curso, suscitada por el excesivo uso de antibióticos en la acuicultura del salmón en Chile^10,17, pone de manifiesto la anacrónica y nociva fisura que existe en nuestro país entre las actividades científicas, como la microbiología y la infectología, y las políticas de salud pública y de salud animal^10,17.

Con el objetivo de avanzar más en la comprensión y en las proyecciones sanitarias de estos problemas, en esta revisión discutiremos nuevos hallazgos respectos del uso de antibacterianos en la acuicultura del salmón en Chile e información reciente respecto del potencial intercambio de genes de resistencia entre bacterias del ambiente marino, patógenos de peces, patógenos humanos y de animales terrestres. Ello será analizado a la luz del conocimiento microbiológico e infectológico aplicado al uso racional de antibacterianos. Conjuntamente, analizaremos la potencial relevancia de esta información para entender el creciente y negativo fenómeno de resistencia bacteriana en Chile y su potencial impacto para la salud animal y humana. Esta información no ha sido presentada o discutida en publicaciones previas de estos u otros autores.

Uso industrial de antibióticos en la crianza de animales

En la década de 1960 autores como T. Watanabe y E.S. Anderson, N. Datta, H.W.Smith en Japón e Inglaterra respectivamente, basados en trabajos previos de J. Lederberg, demostraron la trasmisión horizontal de los genes de resistencia a antibióticos de manera epidémica entre diferentes poblaciones y especies bacterianas, incluyendo patógenos animales y humanos^18,28. Estos trabajos plantearon claramente que el uso de antibióticos en la crianza industrial de animales repercutía negativamente sobre la salud humana y animal, generando bacterias zoonóticas resistentes a los antibióticos^23,28, y facilitaba además la transferencia de los genes de resistencia a antibióticos desde las bacterias del ambiente animal a patógenos humanos^23,28.

Posteriormente, este trabajo pionero ha recibido amplia confirmación a través de una serie de estudios como, por ejemplo, con las infecciones humanas por Campylobacter jejuni y Escherichia coli uropatogénica resistentes a las quinolonas y originadas en aves^29,31, las infecciones por Salmo-nella resistentes a antibacterianos originadas en ganado vacuno³², y las infecciones por Staphylo-coccus aureus resistentes a la meticilina originadas en cerdos, entre muchos otros ejemplos³³. Por estas razones se ha desarrollado una importante corriente de pensamiento en microbiología e infectología destinada a restringir y regular el uso de antibióticos en la crianza industrial de animales, en Europa y Norteamérica^34,37. Un corolario de esto son los esfuerzos de la OMS para prohibir el uso en animales, incluyendo la acuicultura, de los antibióticos de gran utilidad en medicina humana como las quinolonas^37,38.

Antibióticos, resistencia y profilaxis

La introducción de los antibacterianos al arsenal terapéutico en medicina humana, en la década de 1930 con el uso de las sulfas, y posteriormente a la medicina veterinaria en la década de 1940, a poco andar encontró que además de las milagrosas curas que estas drogas producían, su uso indiscriminado se acompañaba de complicaciones que debilitaban, y que aun trabajaban en contra de sus éxitos terapéuticos^46,39,40. Los fundamentales trabajos de laboratorio de S. Luria y M. Delbruck (Premios Nobel de Medicina, 1969) y del matrimonio Lederberg (Esthery Joshua [Premio Nobel de Medicina, 1958]) demostraron en EE. UU. en las décadas de 1940 y 1950 que la resistencia bacteriana a antimicrobianos y a los bacteriófagos es seleccionada por la presencia de éstos, actuando sobre bacterias previamente resistentes generadas por mutaciones espontáneas^41-43. Ellos establecieron una relación causal y directa, en el marco de la Teoría de la Evolución, respecto de la presencia de antibióticos y la selección de bacterias resistentes, señalando que, a mayor uso de antibióticos, la presión selectiva sobre las poblaciones bacterianas resistentes se intensifica, adquiriendo una ventaja selectiva sobre las bacterias susceptibles^41-44.

La introducción terapéutica de los antibacterianos fue instantáneamente seguida de la aparición de bacterias resistentes a ellos y de fracasos terapéuticos, como ocurrió con el uso único de la estreptomicina y de la isoniazida en el tratamiento de la tuberculosis^46,44 y el uso de la penicilina G en el tratamiento de infecciones estafilocócicas^46,44. Estas investigaciones establecieron también que la presencia de bacterias resistentes a los antibióticos está relacionada con la cantidad de ellos usados en un determinado espacio geográfico, ya sea este hospital, región o país^44-46. El entusiasmo despertado por las "curas milagrosas" producidas por los antibacterianos estimuló su uso en la profilaxis de diversas patologías. La utilidad de su uso profiláctico para situaciones bien determinadas se estableció a través del tiempo, como en la prevención de la enfermedad reumática y de la endocarditis bacteriana^47-50.

Sin embargo, su uso masivo y continuado a nivel poblacional en la prevención de enfermedades bacterianas se desacreditó en corto tiempo^47-53. Por ejemplo, el uso masivo de sulfas para prevenir la fiebre reumática en planteles militares de EE.UU. durante la Segunda Guerra fue acompañado por la aparición de epidemias de estreptococos resistentes a las sulfas, sin una disminución de la frecuencia de la escarlatina y de la enfermedad reumática^48,49. La validez de las limitaciones y de los resultados negativos de la profilaxis masiva con antibacterianos, se extendieron a la medicina veterinaria^20-22.

Estudios sobre estos problemas en medicina veterinaria estimularon una investigación de la Cámara de los Lores, en el Reino Unido, que en 1969 evacuó un informe al respecto⁵⁴. Este informe, llamado "informe Swann", señaló que el uso excesivo de antibióticos en animales conduce a riesgos potenciales para la salud humana y animal, sugiriendo, además, que su utilización debiera ser restringida y regulada⁵⁴. La evidencia acumulada respecto de los aspectos negativos del uso indiscriminado de antibacterianos en terapéutica y en profilaxis en medicina humana y veterinaria condujo en la mayoría de los países de Europa y de Norteamérica a la restricción y regulación de su uso para situaciones clínicas específicas y a su prescripción por personal autorizado.

¿Existe intercambio genético entre bacterias de los ambientes acuáticos y terrestres?

Existen publicaciones sugiriendo que el uso de antibióticos en la acuicultura carecería de los efectos deletéreos para la salud humana y animal que tiene su uso en la crianza industrial de animales terrestres^55,56. Sin embargo, el hecho de que bacterias del ambiente terrestre y acuático compartan unidades de intercambio genético llamadas mobilomas y que incluyen secuencias de inserción (IS), secuencias de inserción comunes (ISCR) transposones, islas genómicas, casetas de ADN, integrones y plásmidos, concordante con la universalidad del material genético, hacen esta posición insostenible^57-61. El amplio intercambio genético, probablemente bidireccional, entre bacterias de los ambientes acuáticos y terrestres estaría siendo demostrado por la evidencia de que bacterias acuáticas, patógenos de peces y patógenos humanos, comparten ampliamente los mismos determinantes genéticos de resistencia a antibióticos^62-66.

Esta evidencia demostraría que las bacterias del ambiente acuático no están aisladas de las bacterias del ambiente terrestre y que las bacterias de ambos ecosistemas comparten información genética probablemente a través de la transferencia horizontal de genes mediada por diversos mecanismos que transfieren variados elementos genéticos^57-61. Por ejemplo, el elemento genético de resistencia a antibióticos SXT/R391, capaz de conjugación e integración en el cromosoma bacteriano, se encuentra ampliamente distribuido en los patógenos humanos Vibrio cholera, Providencia y Proteus, del patógeno de peces Photobacterium damselae subs piscicida y en la bacteria marina Shewanella^67-70. Los genes transferibles de resistencia a las quinolonas qnr que han aparecido últimamente en patógenos humanos como Escherichia coli, Salmonella, V. cholerae yKlebsiella, aparentemente se originaron en bacterias marinas como Vibrio y Shewanella y se encuentran también presentes en otras bacterias marinas (Figura 1)^71,72. Plásmidos de amplio rango de huésped, probablemente originados en el ambiente acuático y que confieren resistencia a antibacterianos como estreptomicina, tetraciclina, sulfa y trimetoprim, son compartidos por los patógenos humanos Yersinia pestis, Salmonella y el patógeno de peces Yersinia ruckeri, como resultado de intercambios genéticos aparentemente recientes^73-74.

Además, el concepto últimamente introducido de resistoma^75-77, que indica que patógenos de animales y humanos adquieren genes de resistencia de una colección de genes de resistencia presentes en bacterias ambientales, los cuales incorporan a su pan genoma, hacen poco probable la excepcionalidad del ambiente acuático respecto de estos problemas^77-81. Dada la universalidad del material genético, tampoco existen razones biológicas para sustentar la hipótesis de que el intercambio genético entre bacterias de estos ambientes es unidireccional. Por ejemplo, de aguas costeras y de peces de Chile se pueden cultivar bacterias de la flora humana, normal y patológica^82,83, y en los sedimentos existen residuos de antibióticos con potencial para estimular la variación y el intercambio genético y la recombinación (Buschmann y Cabello, observaciones no publicadas,⁸⁴). Otras publicaciones recientes han resaltado el rol importante que juegan los ambientes acuáticos en el flujo y en la evolución de los genes de resistencia bacteriana^59-85.

Volúmenes de antibióticos usados en la salmonicultura y sus implicaciones

El colapso sanitario de la salmonicultura, producido por epizootias provocadas por el piojo del mar (Caligus rogercresseyi) y el virus ISA, dejó al desnudo las quebrantadas condiciones higiénicas de la salmonicultura en Chile y reveló una de las razones por la cual el uso de antibióticos en ella parece ser excesivo e imprudente^86-88. Estas defectuosas condiciones sanitarias, que favorecen la aparición y la diseminación de infecciones en los peces, incluyen excesiva densidad de peces en las jaulas, demasiada cercanía de las jaulas entre ellas y a tierra firme, estrés por la excesiva e inadecuada manipulación de los peces e incorrecta disposición de peces muertos y de desechos. Recientemente, a raíz de este problema sanitario, han comenzado a fluir cifras respecto de las cantidades de antibacterianos usados en la salmonicultura Chilena⁸⁹.

De acuerdo a la información entregada oficialmente por el Ministerio de Economía de Chile en julio de 2009, durante los años 2007 y 2008 se usaron en la salmonicultura en Chile 385 y 325 toneladas de antibióticos, respectivamente⁸⁹. De estas cantidades informadas, los años 2007 y 2008, se utilizaron 149 y 57 toneladas de las quinolonas ácido oxolínico y flumequina, respectivamente. El resto del tonelaje correspondió a antibióticos tales como la tetraciclina y el florfenicol⁸⁹. Un informe autorizado del año 2008, difundido en el sitio web de la compañía Marine Harvest (uno de los mayores productores de salmón en Chile), reconoció que en los años 2007 y 2008 esta firma usó en Noruega 0,02 y 0,07 gramos de antibióticos por cada tonelada de salmón producida, respectivamente⁹⁰. Según el mismo informe, durante los años 2007 y 2008, Marine Harvest usó en Chile 732 y 560 gramos de antibióticos por cada tonelada de salmón producida, respectivamente⁹⁰. Estos datos indican que el año 2007 Marine Harvest usó en Chile por cada tonelada de salmón producida 36.600 veces más antibióticos que en Noruega y en el año 2008, 8.000 veces más⁹⁰. Estas diferencias en el uso de antibióticos por la misma compañía industrial, en Chile y en Noruega, indicarían importantes divergencias en la calidad del manejo sanitario de la salmonicultura en los dos países. Además, indican contrastes en la regulación del uso de antibacterianos por el Estado de Chile y de Noruega, responsables de esta ineludible y esencial tarea de salud pública⁹⁰. Estas cifras parecieran sugerir también que las diferencias de uso de antibióticos entre Chile y Noruega son incluso superiores a las que se obtienen con las cifras provistas por el Ministerio de Economía de Chile^89-90.

Como se indica en los párrafos precedentes, las estadísticas del Ministerio de Economía sugerían que en Chile el año 2007 se usaron aproximadamente 600 veces más antibióticos que en Noruega para producir una tonelada de salmón y estas estimaciones sobrepasan cifras consideradas hace algunos años que indicaban que en Chile se usarían en la salmonicultura 70 a 300 veces más antibacterianos que en Noruega⁹¹. Nuestras propias investigaciones tienden a corroborar estas cifras⁹²⁹⁴. La Figura 2 ilustra la relación existente entre el aumento de la exportación de salmón y de trucha y el aumento de las importaciones de los antibióticos florfenicol y tetraciclinas para medicina veterinaria. Estos antibióticos, y especialmente el florfenicol, son usados primaria y extensivamente en la salmonicultura en Chile y el aumento de la importación de antibióticos para uso veterinario al país corresponde en gran medida al crecimiento de la salmonicultura^92-94.

La Figura 3 muestra que el aumento de las cantidades de tetraciclinas y quinolonas importadas a Chile para uso en medicina veterinaria, incluyendo la salmonicultura, exceden con creces la importación de estos mismos antimicrobianos para uso en medicina humana⁹²⁹⁴. La Figura 4 ilustra que las cantidades de quinolonas importadas mayoritariamente en Chile son aquellas usadas en la acuicultura del salmón, como el ácido oxolínico y flumequina y en bastante menor cantidad el en-rofloxacino y el norfloxacino, los cuales se utilizan en otros sectores de medicina veterinaria^92-94.

Un análisis de las cifras en la Figura 4 también indica que de las 1.193 toneladas de quinolonas usadas en Chile en esos 8 años, 958 toneladas correspondieron a ácido oxolínico y flumequina, quimioterápicos usados solamente en la salmonicultura^92-94. Ciprofloxacino, la fluoroquinolona más utilizada en medicina humana, es análoga estructural de la flumequina y ambas son capaces de seleccionar resistencias cruzadas a otras quino-lonas⁹². Además, como lo ilustra la Figura 5, una proporción de los antimicrobianos importados para animales en Chile, incluyendo salmones, escapa del proceso de autorización de uso y de disposición por el Servicio Agrícola Ganadero (SAG) y por ende de la contabilización de este uso por los organismos del Estado encargados de su control⁹²⁹⁴. Tal observación sugiere que las cantidades de antibióticos usadas en la salmonicultura puedan ser aún mayores que las registradas en nuestras fuentes de información.

Para apreciar mejor la dimensión de las cantidades de antibióticos usadas en la salmonicultura, conviene destacar que en Chile se reguló y restringió el uso de antibióticos en medicina humana desde el año 1998 y que se usan aproximadamente solo 19 toneladas de quinolonas al año en ella (Figura 3)^92-94. Este análisis indicaría que las precarias condiciones sanitarias de la salmonicultura Chilena pudieron temporalmente ser prevenidas gracias al excesivo uso metafiláxico, profiláctico y terapéutico de los antibióticos y por las condiciones de la alta y prístina calidad medioambiental donde se desarrollaba la industria. Los antibióticos, al ser empleados de manera profiláctica, prevenían temporalmente epizootias bacterianas; pero, como era de esperar, fueron completamente incapaces de prevenir las epizootias parasitarias y virales^86-87. La rápida y ruinosa diseminación de la epizootia por virus ISA, precedida por un aumento de las infestaciones por piojo del mar, y su estela de pérdidas económicas, incluyendo la cesantía de importantes sectores de la población, era un fenómeno previsible y, por lo tanto, era prevenible. Esta evidencia ilustra, a nuestro juicio, una vez más el paradigma de que el uso incorrecto de antibióticos en profilaxis masivas es incapaz de reemplazar al adecuado manejo sanitario de las poblaciones humanas y animales en la prevención de las enfermedades^47-49.

Conclusiones

Nuestro análisis resalta que -en Chile- el uso de antibióticos en la crianza industrial de animales, incluyendo la salmonicultura, constituye probablemente la mayor presión selectiva para la selección de genes de resistencia a antibióticos y de bacterias resistentes a ellos en el territorio nacional (Figuras 2, 3 y 4). Esto es especialmente cierto para la selección de resistencia a las quino-lonas, el grupo de antibióticos todavía de gran efectividad para tratar infecciones por patógenos humanos y animales^37,38. Según directivas recientes de la Organización Mundial de la Salud, este grupo de antibióticos debería ser reservado para tratar solamente infecciones en humanos y su uso en la producción animal para alimentos debiera ser totalmente restringido^37,38.

En el caso de la salmonicultura en Chile, la presión selectiva producida por este gran volumen de ellos es amplificada, porque hasta hace poco tiempo este volumen se usaba en un área geográfica reducida de la costa de la X Región, la que constituía el locus geográfico de esta actividad^95,96. Este excesivo e intensivo uso de los antibióticos en la salmonicultura, además de tener los negativos resultados descritos para la evolución de esta industria, puede potencialmente expresar resultados negativos para la salud humana y los equilibrios biológicos del ambiente acuático^97-99. De la información presentada se desprende que el excesivo uso de antibacterianos en la acuicultura del salmón en Chile seleccionará y propenderá a la diseminación de genes de resistencia y de bacterias resistentes entre los ambientes acuáticos y los terrestres, impactando negativamente la salud animal y humana^93-99.

Situaciones de crisis, como la descrita en esta revisión, abren también la puerta a oportunidades para solucionarlas en beneficio de todas las partes comprometidas. En este caso, la solución de ella requiere un esfuerzo mancomunado, educacional y amplio de los organismos del Estado, los empresarios y los trabajadores de la industria y los profesionales entendidos en estos problemas y sus organizaciones. Estos esfuerzos son necesarios para difundir el conocimiento sobre el uso adecuado de los antimicrobianos, su implemen-tación moderna y dinámica en el desarrollo de la industria acuícola y otras industrias de crianza industrial de animales, protegiendo concomitante-mente la salud humana, la salud animal y el medio ambiente. La Tabla 1 presenta algunas acciones futuras necesarias para enfrentar este problema de una manera racional y ajustada al conocimiento moderno microbiológico, infectológico y de salud pública. De esta forma se produciría el consorcio virtuoso y beneficioso entre ciencia, técnica, sociedad y el aparato productivo. Consorcio cuya fertilidad fuera tan bien demostrada por Pasteur y Koch hace ya 150 años y por la introducción de los antibacterianos a la medicina humana y veterinaria a mediados del Siglo XX.

Agradecimientos: Felipe C. Cabello, agradece a la Fundación John Simón Guggenheim por una beca para estudiar el problema discutido en el comentario y a las Srtas. Luz María Fariña y Virginia Díaz, de la organización Terram, por información periodística. A don Patricio Igor, de la organización Ecoceanos, por información periodística. F. C. C. y Alejandro H. Buschmann agradecen al Lenfest Ocean Program/Pew Charitable Trusts por fondos para estudiar el problema discutido en esta revisión. Humberto Dolzy Ana Millanao, agradecen el apoyo del Laboratorio GSK Chile. Agradecemos al Dr. Luis Martínez M., del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España por las cepas E. coli J53 con plásmidos pMG252 y pGM298 conteniendo los genes qnrA y qnrBl, respectivamente. La Dra. María Luisa Rioseco, del Hospital Regional de Puerto Montt, nos proporcionó las E. coli aisladas de orina. F. C. C. agradece a la Dra. Katia Velásquez por indicaciones al texto.

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Recibido el 25 de junio de 2010. Aceptado el 29 de octubre de 2010.

Correspondencia a:Felipe Cabello, M.D. Department of Microbiology and Immunology, NewYork Medical College, Valhalla, NY 10595, USA. E-mail: cabello@nymc.edu