引用本文： 吴子恒, 徐惟, 许世广, 刘博, 丁仁泉, 王希龙, 刘星池, 李博, 王述民. 达芬奇机器人与电视胸腔镜非小细胞肺癌术后慢性咳嗽危险因素分析及应对策略. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(11): 1274-1280. doi: 10.7507/1007-4848.202006070 复制
肺癌作为全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤[1]，每年大约导致 1.6 万人死亡[2]。目前，对于早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），首选治疗方案仍旧是根治性肺叶切除及系统性淋巴结清扫（systematic lymph node dissection，SLD）[3]。咳嗽是 NSCLC 患者手术治疗后的常见并发症，大约有 24.7%～50.0% 的患者术后会出现持续咳嗽症状[4-5]。随着加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在胸外科的迅速推广[6]，术后不适症状的管理越来越受到重视。已有研究[7]对术后咳嗽的可能原因做了探讨，认为可能与手术操作、麻醉措施和围手术期管理等因素有关。然而这些研究主要基于传统的开胸手术和电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）手术。作为精确微创外科时代的代表，从 2011 年起，胸外科领域常见的手术均可由达芬奇机器人辅助完成[8]。当前，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[3]强烈推荐尽可能为患者行包括 VATS 与机器人辅助胸腔镜手术（robot-assisted thoracoscopic surgery，RATS）在内的微创手术。然而关于两种微创手术对术后慢性咳嗽的影响差异目前仍然罕有报道，引发这一症状的原因也尚无结论。因此，本研究回顾性分析了同期行 RATS 与 VATS 手术 NSCLC 患者的术后咳嗽情况及其它相关临床资料，对比两种手术方式对术后咳嗽的影响，分析微创技术下 NSCLC 根治术后慢性咳嗽的可能危险因素，并探讨可能的应对策略。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2018 年于北部战区总医院胸外科行肺部肿瘤切除术的患者。纳入标准：（1）术前检查心肺功能可耐受手术，排除远处转移；（2）行 RATS 或 VATS；（3）病理组织学证实切除病灶为腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）或腺鳞癌等 NSCLC；（4）术后经复查胸部 X 线片提示肺部无炎症，排除肺炎、胸腔积液等其它慢性咳嗽因素干扰。排除标准：（1）术前确诊慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性咽炎、支气管哮喘等慢性疾病，出现超过 8 周以上的慢性咳嗽或曾使用药物干预；（2）未能 R0 切除病变或术中转为开胸手术；（3）术后存在严重并发症，合并脓胸、乳糜胸、支气管胸膜瘘、肺栓塞，甚至二次开胸；（4）拒绝参与本试验与随访调查，或因各种原因失访。
最终纳入 128 例患者，其中男 63 例、女 65 例，平均年龄（60.82±9.89）岁。58 例患者有吸烟史。术前所有患者的 Karnofsky 评分均≥70 分，功能状态（performance status，PS）评分均<3 分。术前所有患者的实测第一秒用力呼气容积（FEV1）值均>1 L，视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）均<6 分，术前有 34 例（26.6%）患者存在轻度咳嗽症状。
1.2 手术方法
采用双腔支气管导管插管（DLT）全身麻醉，健侧单肺通气。RATS 组：患者取健侧卧折刀位，采用三臂法[9]，使用达芬奇机器人专用戳卡，于腋后线第 7 或 8 肋间切 1.5 cm 小口作进镜口，分别在腋前线第 5 肋间和肩胛线第 7 或 8 肋间切 0.8 cm 小口作操作臂口，腋中线第 7 肋间切 3～4 cm 小口作辅助操作口。VATS 组：患者取健侧卧位，胸部垫高，于腋中线第 7 肋间或第 8 肋间切 1.5 cm 小口作进镜口并置入戳卡，于腋前线第 4 肋间切 3～5 cm 小口为操作口。从气管插管开始到手术结束后插管完全拔除的时间为术中气管插管时间。
手术首先楔形切除病灶，对病理明确为恶性的患者，按单向式[10]或全解剖式顺序行肺叶切除，常规行 SLD，左侧清扫第 4～12 组淋巴结，右侧清扫第 2～4 与 7～12 组淋巴结。若术前经肺部高分辨率 CT（HRCT）三维重建评估病灶直径<2 cm 且为实性成分<50% 的磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可行肺段切除或扩大楔形切除病灶，并行系统性淋巴结采样或淋巴结采样。确切止血后逐层关胸，于进镜口常规留置 1～2 枚 F16 胸腔引流管行胸腔闭式引流。术后第 1 d 行胸部 X 线片检查，鼓励患者加强咳嗽排痰，早日下床活动。观察 24 h 患者引流量<200 mL，无漏气、乳糜胸、出血，评估肺部复张满意，即可拔除引流管。
1.3 术后慢性咳嗽的随访评估
术后慢性咳嗽的定义为术后咳嗽时间≥8 周，以干咳为主要表现，经复查胸部X线片无明显异常，需经药物干预的、不明原因的持续性咳嗽[11]。采用 VAS 对患者是否咳嗽及咳嗽程度进行评估，以 0～10 分表示咳嗽程度，当 VAS≥4 分时认为患者咳嗽症状影响了睡眠，这部分患者可能需要药物干预。我们在手术前 1 d 评估患者是否存在术前咳嗽症状，术后 3 个月通过门诊复查或电话对患者术后咳嗽情况进行随访，VAS≥4 分者诊断为术后慢性咳嗽。
1.4 统计学分析
采用 SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。对符合正态分布的连续性变量采用均数±标准差（
±s）表示，不符合正态分布则采用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用独立样本 t 检验和 Wilcoxon 秩和检验。在对术后慢性咳嗽情况进行单因素分析前，对年龄、淋巴结清扫个数、气管插管时间等连续性变量绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，以灵敏度和特异度最大点即约登指数（Youden index）最大时对应点确定临界值并以此转化分类变量。采用 Pearson's 卡方检验对变量进行单因素分析，对单因素分析有意义的相关影响因素采用前进法（Forward）进行多因素 logistic 回归分析，估计比值比（OR）和 95% 置信区间（CI）。P<0.05 为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过北部战区总医院伦理委员会审批，批准号为：Y-2020-027。
2 结果
2.1 RATS 与 VATS 术后慢性咳嗽情况对比分析
两组患者的性别、年龄、吸烟史、手术范围、病理类型、分期、术前是否咳嗽等一般临床资料差异均无统计学意义（P>0.05）；见表1。采用 RATS 患者 56 例，包括肺叶切除 36 例，肺段切除 8 例，楔形切除 12 例；采用 VATS 患者 72 例，包括肺叶切除 52 例，肺段切除 6 例，楔形切除 14 例。切除病灶经病理组织学证实，包括腺癌 105 例，鳞癌 20 例，腺鳞癌 3 例。根据国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第 8 版 TNM 分期，Ⅰ期 85 例，Ⅱ期 22 例，Ⅲ期 21 例。平均术中气管插管时间（181.95±49.96）min，中位纵隔淋巴结切除数为 15（8，21）枚，中位术后胸腔引流时间为 6（4，9）d。术后 61 例（47.7%）患者确诊慢性咳嗽，其中 RATS 组 25 例（44.6%），VATS 组 36 例（50.0%），组间差异无统计学意义（P=0.547）。两组患者术后咳嗽程度差异也无统计学意义（P=0.583）。与 VATS 组相比，RATS 组气管插管时间更短，术中出血量更少（P<0.05）；见表2。
表1
两组患者一般临床资料比较（例/
）
表2
两组患者术后咳嗽情况及相关指标比较［例/
/M（P25，P75）］
2.2 术后慢性咳嗽的单因素分析
128 例患者中有 61 例（47.7%）患者出现了术后咳嗽，其中咳嗽组年龄（59.05±10.49）岁，非咳嗽组年龄（62.45±9.10）岁，差异无统计学意义（P=0.052）。咳嗽组术中气管插管时间（194.82±51.64）min，非咳嗽组（170.24±45.68）min，差异有统计学意义（P=0.005）。咳嗽组淋巴结清除数为 17（9，21）枚，非咳嗽组 14（6，20）枚，差异无统计学意义（P=0.067）。利用 ROC 曲线将P<0.1 的连续性变量转化为分类变量。采用 ROC 曲线所获得的年龄、术中气管插管时间、淋巴结清除个数的临界值分别为 57 岁、172 min、17 枚。随后进行单因素分析，结果显示，年龄、术前出现咳嗽症状、手术范围、淋巴结清除数、术中气管插管时间是术后慢性咳嗽的相关影响因素（P<0.05）；见表3。
表3
术后咳嗽与非咳嗽患者临床资料比较（例）
2.3 术后慢性咳嗽的多因素分析
将单因素分析有意义的相关影响因素纳入 logistic 回归模型，结果显示，年龄<57 岁（OR=3.006，95%CI 1.294～6.986，P=0.011），术前出现咳嗽症状（OR=3.944，95%CI 1.548～10.048，P=0.004），气管插管时间≥172 min（OR=2.316，95%CI 1.027～5.219，P=0.043），肺叶切除（OR=2.651，95%CI 1.052～6.681，P=0.039）是术后慢性咳嗽的独立危险因素；见表4。
表4
患者咳嗽的多因素 logistic 回归分析
3 讨论
咳嗽是肺癌手术患者术后的常见症状之一。同时术后协助患者尽早进行有效咳嗽很有必要，有助于排痰及促进术后肺复张[12]。既往由于对术后咳嗽缺乏持续有效关注，部分患者的咳嗽症状迁延不愈，最终发展为慢性咳嗽[13]，增加了患者的生理不适和心理负担。近年来，由于人们健康意识的提高和影像技术的不断发展，特别是随着低剂量 CT（LDCT）筛查的推广和薄层 HRCT 的应用，越来越多的早期周围型肺癌患者被发现[14]。这一部分患者手术前往往缺乏相关不适症状，术后慢性咳嗽等问题便凸显了出来。既往研究[15]表明，传统的开胸手术由于较高的手术风险、较大的术中损伤、较高的术后并发症发生率，往往严重影响患者的术后生活质量。当前，采用微创手术治疗早中期 NSCLC 已成主流。一项纳入 33 095 例患者的试验[16]表明，与腔镜手术相比，RATS 在总并发症发生率、死亡率上优势明显，住院时间显著缩短。RATS 显示出了手术创伤小、恢复快、并发症少的独特优势。本研究中，尽管 RATS 术后慢性咳嗽发生率低于 VATS，但这种差异不具有统计学意义（P>0.05）。但 RATS 仍然显示了术中气管插管时间短和术中出血量少的优势，这与既往研究结果一致。由于本研究最终发现气管插管时间长是术后慢性咳嗽的独立危险因素，我们推测 RATS 也可能是这一症状的潜在保护因素。或许由于样本量较小及其它混杂因素的影响，本研究未能明确这种优势。
手术创伤是导致患者术后慢性咳嗽的重要因素。最新的 NCCN 指南[3]指出，当结节<2 cm 且满足以下三个条件之一时，即病理为 AIS、GGO>50%、影像学监测下肿瘤倍增时间>400 d，实施肺段切除是安全可行的。相较于肺叶切除，包括肺段切除和楔形切除在内的“亚肺叶”切除，理论上由于保留了更多肺叶，肺功能的损失和术后并发症均减少。既往研究[17]认为，肺叶切除术后，随着患侧肺容量的减少和胸膜腔内压力的下降，残肺将通过膨胀、同侧膈肌抬高、纵隔向患侧移位等填补残腔，这些解剖和生理改变使得气道更为敏感，从而导致慢性咳嗽。同时由于肺叶切除时均进行了 SLD，这在给患者带来更大生存获益的同时，也会造成更大创伤，出现更多术后并发症[18]。Sawabata 等[4]也推测纵隔淋巴结切除可能是术后咳嗽的危险因素。本研究结果提示，与亚肺叶切除相比，肺叶切除的患者术后更容易出现慢性咳嗽，并且在单因素分析和多因素分析中，差异均具有统计学意义（P<0.05）。在单因素分析中，清理 17 枚淋巴结以上的患者更容易出现术后慢性咳嗽（P=0.015），按前进法将其纳入多因素分析，则最终不具有统计学意义（P=0.197）。相比传统的开胸手术和腔镜手术，RATS 手术系统可放大 10～15 倍裸眼 3D 视野，器械臂末端关节具有 7 个自由度，可实现双轴向的转动，因此更利于在狭小空间进行精准操作，对肺门、气管、支气管的牵拉也将更轻柔，而这些部位往往存在大量咳嗽受体。同时 RATS 在处理贴近血管的邻近组织、SLD 时，能做到更加精细，在彻底清除病灶的同时尽可能减小损伤。我们有理由相信，未来随着更多研究的探索，RATS 减少术后慢性咳嗽的优势会逐渐显露出来。
围手术期相关因素也会对患者术后是否出现慢性咳嗽造成影响。麻醉操作是气道管理的危险因素之一。困难气道、气管内插管、麻醉药物、机械通气、单肺通气都将增加气道损伤和肺挫伤的可能[19]。特别是在气管插管和拔管过程中对气管的刺激，在全身麻醉过程中常常诱发咳嗽[20]。喉部和气管特别是气管隆突是咳嗽的敏感感受器，气管、支气管、隆突和间嵴处的黏膜以及周围气道表面存在大量咳嗽受体[21]。气管插管过程中，气管支气管大小套囊的压迫、纤维支气管镜定位、反复吸引分泌物以及拔管吸痰等因素将对这些部位造成持续损伤[22]，由此引发的炎症反应将加重术后咳嗽症状。气管插管的持续时间同时反映了气管插管操作的困难程度与熟练程度。本研究中，咳嗽组术中平均气管插管时间为（194.82±51.64）min，非咳嗽组术中气管插管时间为（170.24±45.68）min，且差异有统计学意义（P=0.005）。而按照 ROC 曲线确定的临界值将其转化为分类变量后纳入多因素分析，发现气管插管时间≥172 min 是术后慢性咳嗽的独立危险因素（P=0.043），OR 值为 2.316，这与既往研究结论相符。对于合并哮喘和慢性支气管炎等慢性疾病的患者，气道高反应性（airway high response，AHR）会使术后肺部并发症发生率增加[23]。本研究尽管排除了如 COPD 等慢性疾病的干扰，然而在手术前 1 d，依然发现有一部分患者存在轻度咳嗽症状，这可能是由于各种原因导致的 AHR。研究结果显示，术前存在咳嗽是术后慢性咳嗽的独立危险因素（P=0.004），OR 值高达 3.944。这再次凸显了围手术期肺保护和术前气道管理的重要性。近年来，随着 ERAS 的快速发展，术前“预康复”这一理念也逐渐开始应用于临床实践。这一理念的核心即是强调术前提高患者重要器官储备，以提高对手术应激的耐受能力，改善预后，缩短术后康复时间[24]。围手术期通过雾化吸入支气管扩张剂或 β 受体激动剂等药物可以起到湿化气道、解除气道痉挛、改善肺顺应性的作用。我们推测术前采取雾化措施可能会降低术后咳嗽的发生率，从而改善患者的术后生活质量，加速患者的康复。本研究发现年龄<57 岁的患者更容易出现术后慢性咳嗽，这与慕腾等[17]的研究结果一致。这可能与随着年龄增长，咳嗽反射的感受器相对迟缓有关，其具体机制有待更多试验加以探究。
如何预防和应对术后慢性咳嗽？本研究的结果为此提供了一定程度的临床依据，我们推测尽可能减少手术创伤、熟练气管插管操作、缩短气管插管的持续时间、做好围手术期肺保护及气道管理将有助于减少术后慢性咳嗽的发生。这些结论丰富了 ERAS 的内容，对预测和防治微创技术下 NSCLC 术后慢性咳嗽具有参考价值。我们选择咳嗽诊疗指南 2015 版[11]推荐的 VAS 评分表来评估咳嗽情况，可以更为便捷、迅速、直观地反映患者的咳嗽等级，极大提高了患者的随访成功率、降低了随访成本。同时，将 VAS≥4 分者确诊为慢性咳嗽，是考虑到咳嗽开始影响睡眠，意味着这部分患者需要药物干预。这与慢性咳嗽的定义相符，减少了 VAS 评分表相对单一、主观的评价体系带来的偏差，使结果更具有可信度。
由于本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，无法完全避免结果的偏倚。我们对术后咳嗽症状没有持续追踪，缺乏纵向结果的比较，同时未能将如淋巴结清除部位等潜在影响因素完全纳入。未来随着包括 RATS 在内的微创技术不断推广，将有更多的样本纳入研究，得到更加完整的结论。
利益冲突：无。
作者贡献：吴子恒负责实施研究设计、数据整理与分析、撰写及修改论文等；徐惟、许世广、刘博负责对研究设计提出修改意见、指导统计学方法等；丁仁泉、王希龙、刘星池、李博负责数据整理、监督研究过程等；王述民负责指导论文设计、审阅并修改论文等。
肺癌作为全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤[1]，每年大约导致 1.6 万人死亡[2]。目前，对于早中期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），首选治疗方案仍旧是根治性肺叶切除及系统性淋巴结清扫（systematic lymph node dissection，SLD）[3]。咳嗽是 NSCLC 患者手术治疗后的常见并发症，大约有 24.7%～50.0% 的患者术后会出现持续咳嗽症状[4-5]。随着加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在胸外科的迅速推广[6]，术后不适症状的管理越来越受到重视。已有研究[7]对术后咳嗽的可能原因做了探讨，认为可能与手术操作、麻醉措施和围手术期管理等因素有关。然而这些研究主要基于传统的开胸手术和电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）手术。作为精确微创外科时代的代表，从 2011 年起，胸外科领域常见的手术均可由达芬奇机器人辅助完成[8]。当前，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[3]强烈推荐尽可能为患者行包括 VATS 与机器人辅助胸腔镜手术（robot-assisted thoracoscopic surgery，RATS）在内的微创手术。然而关于两种微创手术对术后慢性咳嗽的影响差异目前仍然罕有报道，引发这一症状的原因也尚无结论。因此，本研究回顾性分析了同期行 RATS 与 VATS 手术 NSCLC 患者的术后咳嗽情况及其它相关临床资料，对比两种手术方式对术后咳嗽的影响，分析微创技术下 NSCLC 根治术后慢性咳嗽的可能危险因素，并探讨可能的应对策略。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2018 年于北部战区总医院胸外科行肺部肿瘤切除术的患者。纳入标准：（1）术前检查心肺功能可耐受手术，排除远处转移；（2）行 RATS 或 VATS；（3）病理组织学证实切除病灶为腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）或腺鳞癌等 NSCLC；（4）术后经复查胸部 X 线片提示肺部无炎症，排除肺炎、胸腔积液等其它慢性咳嗽因素干扰。排除标准：（1）术前确诊慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性咽炎、支气管哮喘等慢性疾病，出现超过 8 周以上的慢性咳嗽或曾使用药物干预；（2）未能 R0 切除病变或术中转为开胸手术；（3）术后存在严重并发症，合并脓胸、乳糜胸、支气管胸膜瘘、肺栓塞，甚至二次开胸；（4）拒绝参与本试验与随访调查，或因各种原因失访。
最终纳入 128 例患者，其中男 63 例、女 65 例，平均年龄（60.82±9.89）岁。58 例患者有吸烟史。术前所有患者的 Karnofsky 评分均≥70 分，功能状态（performance status，PS）评分均<3 分。术前所有患者的实测第一秒用力呼气容积（FEV1）值均>1 L，视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）均<6 分，术前有 34 例（26.6%）患者存在轻度咳嗽症状。
1.2 手术方法
采用双腔支气管导管插管（DLT）全身麻醉，健侧单肺通气。RATS 组：患者取健侧卧折刀位，采用三臂法[9]，使用达芬奇机器人专用戳卡，于腋后线第 7 或 8 肋间切 1.5 cm 小口作进镜口，分别在腋前线第 5 肋间和肩胛线第 7 或 8 肋间切 0.8 cm 小口作操作臂口，腋中线第 7 肋间切 3～4 cm 小口作辅助操作口。VATS 组：患者取健侧卧位，胸部垫高，于腋中线第 7 肋间或第 8 肋间切 1.5 cm 小口作进镜口并置入戳卡，于腋前线第 4 肋间切 3～5 cm 小口为操作口。从气管插管开始到手术结束后插管完全拔除的时间为术中气管插管时间。
手术首先楔形切除病灶，对病理明确为恶性的患者，按单向式[10]或全解剖式顺序行肺叶切除，常规行 SLD，左侧清扫第 4～12 组淋巴结，右侧清扫第 2～4 与 7～12 组淋巴结。若术前经肺部高分辨率 CT（HRCT）三维重建评估病灶直径<2 cm 且为实性成分<50% 的磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可行肺段切除或扩大楔形切除病灶，并行系统性淋巴结采样或淋巴结采样。确切止血后逐层关胸，于进镜口常规留置 1～2 枚 F16 胸腔引流管行胸腔闭式引流。术后第 1 d 行胸部 X 线片检查，鼓励患者加强咳嗽排痰，早日下床活动。观察 24 h 患者引流量<200 mL，无漏气、乳糜胸、出血，评估肺部复张满意，即可拔除引流管。
1.3 术后慢性咳嗽的随访评估
术后慢性咳嗽的定义为术后咳嗽时间≥8 周，以干咳为主要表现，经复查胸部X线片无明显异常，需经药物干预的、不明原因的持续性咳嗽[11]。采用 VAS 对患者是否咳嗽及咳嗽程度进行评估，以 0～10 分表示咳嗽程度，当 VAS≥4 分时认为患者咳嗽症状影响了睡眠，这部分患者可能需要药物干预。我们在手术前 1 d 评估患者是否存在术前咳嗽症状，术后 3 个月通过门诊复查或电话对患者术后咳嗽情况进行随访，VAS≥4 分者诊断为术后慢性咳嗽。
1.4 统计学分析
采用 SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。对符合正态分布的连续性变量采用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布则采用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用独立样本 t 检验和 Wilcoxon 秩和检验。在对术后慢性咳嗽情况进行单因素分析前，对年龄、淋巴结清扫个数、气管插管时间等连续性变量绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，以灵敏度和特异度最大点即约登指数（Youden index）最大时对应点确定临界值并以此转化分类变量。采用 Pearson's 卡方检验对变量进行单因素分析，对单因素分析有意义的相关影响因素采用前进法（Forward）进行多因素 logistic 回归分析，估计比值比（OR）和 95% 置信区间（CI）。P<0.05 为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过北部战区总医院伦理委员会审批，批准号为：Y-2020-027。
2 结果
2.1 RATS 与 VATS 术后慢性咳嗽情况对比分析
两组患者的性别、年龄、吸烟史、手术范围、病理类型、分期、术前是否咳嗽等一般临床资料差异均无统计学意义（P>0.05）；见表1。采用 RATS 患者 56 例，包括肺叶切除 36 例，肺段切除 8 例，楔形切除 12 例；采用 VATS 患者 72 例，包括肺叶切除 52 例，肺段切除 6 例，楔形切除 14 例。切除病灶经病理组织学证实，包括腺癌 105 例，鳞癌 20 例，腺鳞癌 3 例。根据国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第 8 版 TNM 分期，Ⅰ期 85 例，Ⅱ期 22 例，Ⅲ期 21 例。平均术中气管插管时间（181.95±49.96）min，中位纵隔淋巴结切除数为 15（8，21）枚，中位术后胸腔引流时间为 6（4，9）d。术后 61 例（47.7%）患者确诊慢性咳嗽，其中 RATS 组 25 例（44.6%），VATS 组 36 例（50.0%），组间差异无统计学意义（P=0.547）。两组患者术后咳嗽程度差异也无统计学意义（P=0.583）。与 VATS 组相比，RATS 组气管插管时间更短，术中出血量更少（P<0.05）；见表2。
表1
两组患者一般临床资料比较（例/）
表2
两组患者术后咳嗽情况及相关指标比较［例//M（P25，P75）］
2.2 术后慢性咳嗽的单因素分析
128 例患者中有 61 例（47.7%）患者出现了术后咳嗽，其中咳嗽组年龄（59.05±10.49）岁，非咳嗽组年龄（62.45±9.10）岁，差异无统计学意义（P=0.052）。咳嗽组术中气管插管时间（194.82±51.64）min，非咳嗽组（170.24±45.68）min，差异有统计学意义（P=0.005）。咳嗽组淋巴结清除数为 17（9，21）枚，非咳嗽组 14（6，20）枚，差异无统计学意义（P=0.067）。利用 ROC 曲线将P<0.1 的连续性变量转化为分类变量。采用 ROC 曲线所获得的年龄、术中气管插管时间、淋巴结清除个数的临界值分别为 57 岁、172 min、17 枚。随后进行单因素分析，结果显示，年龄、术前出现咳嗽症状、手术范围、淋巴结清除数、术中气管插管时间是术后慢性咳嗽的相关影响因素（P<0.05）；见表3。
表3
术后咳嗽与非咳嗽患者临床资料比较（例）
2.3 术后慢性咳嗽的多因素分析
将单因素分析有意义的相关影响因素纳入 logistic 回归模型，结果显示，年龄<57 岁（OR=3.006，95%CI 1.294～6.986，P=0.011），术前出现咳嗽症状（OR=3.944，95%CI 1.548～10.048，P=0.004），气管插管时间≥172 min（OR=2.316，95%CI 1.027～5.219，P=0.043），肺叶切除（OR=2.651，95%CI 1.052～6.681，P=0.039）是术后慢性咳嗽的独立危险因素；见表4。
表4
患者咳嗽的多因素 logistic 回归分析
3 讨论
咳嗽是肺癌手术患者术后的常见症状之一。同时术后协助患者尽早进行有效咳嗽很有必要，有助于排痰及促进术后肺复张[12]。既往由于对术后咳嗽缺乏持续有效关注，部分患者的咳嗽症状迁延不愈，最终发展为慢性咳嗽[13]，增加了患者的生理不适和心理负担。近年来，由于人们健康意识的提高和影像技术的不断发展，特别是随着低剂量 CT（LDCT）筛查的推广和薄层 HRCT 的应用，越来越多的早期周围型肺癌患者被发现[14]。这一部分患者手术前往往缺乏相关不适症状，术后慢性咳嗽等问题便凸显了出来。既往研究[15]表明，传统的开胸手术由于较高的手术风险、较大的术中损伤、较高的术后并发症发生率，往往严重影响患者的术后生活质量。当前，采用微创手术治疗早中期 NSCLC 已成主流。一项纳入 33 095 例患者的试验[16]表明，与腔镜手术相比，RATS 在总并发症发生率、死亡率上优势明显，住院时间显著缩短。RATS 显示出了手术创伤小、恢复快、并发症少的独特优势。本研究中，尽管 RATS 术后慢性咳嗽发生率低于 VATS，但这种差异不具有统计学意义（P>0.05）。但 RATS 仍然显示了术中气管插管时间短和术中出血量少的优势，这与既往研究结果一致。由于本研究最终发现气管插管时间长是术后慢性咳嗽的独立危险因素，我们推测 RATS 也可能是这一症状的潜在保护因素。或许由于样本量较小及其它混杂因素的影响，本研究未能明确这种优势。
手术创伤是导致患者术后慢性咳嗽的重要因素。最新的 NCCN 指南[3]指出，当结节<2 cm 且满足以下三个条件之一时，即病理为 AIS、GGO>50%、影像学监测下肿瘤倍增时间>400 d，实施肺段切除是安全可行的。相较于肺叶切除，包括肺段切除和楔形切除在内的“亚肺叶”切除，理论上由于保留了更多肺叶，肺功能的损失和术后并发症均减少。既往研究[17]认为，肺叶切除术后，随着患侧肺容量的减少和胸膜腔内压力的下降，残肺将通过膨胀、同侧膈肌抬高、纵隔向患侧移位等填补残腔，这些解剖和生理改变使得气道更为敏感，从而导致慢性咳嗽。同时由于肺叶切除时均进行了 SLD，这在给患者带来更大生存获益的同时，也会造成更大创伤，出现更多术后并发症[18]。Sawabata 等[4]也推测纵隔淋巴结切除可能是术后咳嗽的危险因素。本研究结果提示，与亚肺叶切除相比，肺叶切除的患者术后更容易出现慢性咳嗽，并且在单因素分析和多因素分析中，差异均具有统计学意义（P<0.05）。在单因素分析中，清理 17 枚淋巴结以上的患者更容易出现术后慢性咳嗽（P=0.015），按前进法将其纳入多因素分析，则最终不具有统计学意义（P=0.197）。相比传统的开胸手术和腔镜手术，RATS 手术系统可放大 10～15 倍裸眼 3D 视野，器械臂末端关节具有 7 个自由度，可实现双轴向的转动，因此更利于在狭小空间进行精准操作，对肺门、气管、支气管的牵拉也将更轻柔，而这些部位往往存在大量咳嗽受体。同时 RATS 在处理贴近血管的邻近组织、SLD 时，能做到更加精细，在彻底清除病灶的同时尽可能减小损伤。我们有理由相信，未来随着更多研究的探索，RATS 减少术后慢性咳嗽的优势会逐渐显露出来。
围手术期相关因素也会对患者术后是否出现慢性咳嗽造成影响。麻醉操作是气道管理的危险因素之一。困难气道、气管内插管、麻醉药物、机械通气、单肺通气都将增加气道损伤和肺挫伤的可能[19]。特别是在气管插管和拔管过程中对气管的刺激，在全身麻醉过程中常常诱发咳嗽[20]。喉部和气管特别是气管隆突是咳嗽的敏感感受器，气管、支气管、隆突和间嵴处的黏膜以及周围气道表面存在大量咳嗽受体[21]。气管插管过程中，气管支气管大小套囊的压迫、纤维支气管镜定位、反复吸引分泌物以及拔管吸痰等因素将对这些部位造成持续损伤[22]，由此引发的炎症反应将加重术后咳嗽症状。气管插管的持续时间同时反映了气管插管操作的困难程度与熟练程度。本研究中，咳嗽组术中平均气管插管时间为（194.82±51.64）min，非咳嗽组术中气管插管时间为（170.24±45.68）min，且差异有统计学意义（P=0.005）。而按照 ROC 曲线确定的临界值将其转化为分类变量后纳入多因素分析，发现气管插管时间≥172 min 是术后慢性咳嗽的独立危险因素（P=0.043），OR 值为 2.316，这与既往研究结论相符。对于合并哮喘和慢性支气管炎等慢性疾病的患者，气道高反应性（airway high response，AHR）会使术后肺部并发症发生率增加[23]。本研究尽管排除了如 COPD 等慢性疾病的干扰，然而在手术前 1 d，依然发现有一部分患者存在轻度咳嗽症状，这可能是由于各种原因导致的 AHR。研究结果显示，术前存在咳嗽是术后慢性咳嗽的独立危险因素（P=0.004），OR 值高达 3.944。这再次凸显了围手术期肺保护和术前气道管理的重要性。近年来，随着 ERAS 的快速发展，术前“预康复”这一理念也逐渐开始应用于临床实践。这一理念的核心即是强调术前提高患者重要器官储备，以提高对手术应激的耐受能力，改善预后，缩短术后康复时间[24]。围手术期通过雾化吸入支气管扩张剂或 β 受体激动剂等药物可以起到湿化气道、解除气道痉挛、改善肺顺应性的作用。我们推测术前采取雾化措施可能会降低术后咳嗽的发生率，从而改善患者的术后生活质量，加速患者的康复。本研究发现年龄<57 岁的患者更容易出现术后慢性咳嗽，这与慕腾等[17]的研究结果一致。这可能与随着年龄增长，咳嗽反射的感受器相对迟缓有关，其具体机制有待更多试验加以探究。
如何预防和应对术后慢性咳嗽？本研究的结果为此提供了一定程度的临床依据，我们推测尽可能减少手术创伤、熟练气管插管操作、缩短气管插管的持续时间、做好围手术期肺保护及气道管理将有助于减少术后慢性咳嗽的发生。这些结论丰富了 ERAS 的内容，对预测和防治微创技术下 NSCLC 术后慢性咳嗽具有参考价值。我们选择咳嗽诊疗指南 2015 版[11]推荐的 VAS 评分表来评估咳嗽情况，可以更为便捷、迅速、直观地反映患者的咳嗽等级，极大提高了患者的随访成功率、降低了随访成本。同时，将 VAS≥4 分者确诊为慢性咳嗽，是考虑到咳嗽开始影响睡眠，意味着这部分患者需要药物干预。这与慢性咳嗽的定义相符，减少了 VAS 评分表相对单一、主观的评价体系带来的偏差，使结果更具有可信度。
由于本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，无法完全避免结果的偏倚。我们对术后咳嗽症状没有持续追踪，缺乏纵向结果的比较，同时未能将如淋巴结清除部位等潜在影响因素完全纳入。未来随着包括 RATS 在内的微创技术不断推广，将有更多的样本纳入研究，得到更加完整的结论。
利益冲突：无。
作者贡献：吴子恒负责实施研究设计、数据整理与分析、撰写及修改论文等；徐惟、许世广、刘博负责对研究设计提出修改意见、指导统计学方法等；丁仁泉、王希龙、刘星池、李博负责数据整理、监督研究过程等；王述民负责指导论文设计、审阅并修改论文等。
